1. NÁZOV LIEKU
Preotact 100 mikrogramov prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Preotact obsahuje parathormón, pripravený z Escherischie coli a modifikovaný technológiou rekombinantnej DNA. Liek je dodávaný ako dvojkomorová náplň. V prvej komore je 1,61 mg parathormónu. Každá 71,4 mikrolitrová dávka obsahuje 100 mikrogramov parathormónu. Každá náplň obsahuje 14 dávok. V druhej komore je sterilné rozpúšťadlo na prípravu roztoku.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1
3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok.
Biely až bielo-šedý prášok a číre, bezfarebné rozpúšťadlo.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba osteoporózy u postmenopauzálnych žien s vysokým rizikom zlomeniny (pozri časť 5.1).
Dokázalo sa významné zníženie výskytu vertebrálnych zlomenín, ale nie zlomenín v bedrovej oblasti.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Doporučená dávka je 100 mikrogramov jedenkrát denne subkutánne do brucha. Pacient musí byť vyškolený ohľadom správneho spôsobu aplikácie injekcie (pozri časť 6.6). K injekčnému peru Preotact je priložený návod na použitie pre správne použitie pera. Pero nie je súčasťou balenia s náplňami. Pokiaľ pacient nemá dostačujúci príjem kalcia a vitamínu D potravou, mal by ich dostávať ako doplnok. Odporúča sa nepretržité podávanie Preotactu po dobu 24 mesiacov (pozri časť 4.4). Po liečbe Preotactom môžu pacienti pokračovať užívaním bisfosfonátov na dosiahnutie ďalšieho zvýšenia kostnej denzity (pozri časť 5.1).
Špecifické skupiny pacientov
Renálna insuficiencia
U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu 30 až 80 ml/min) nie je potrebná redukcia dávky. Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou. Preotact by sa preto nemal používať u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou (pozri časť 4.3).
Hepatálna insuficiencia
U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou hepatálnou insuficienciou (Child-Pugh skóre 7 až 9) nie je potrebná redukcia dávky. Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u pacientov s ťažkou hepatálnou insuficienciou. Preotact by sa preto nemal používať u pacientov s ťažkou hepatálnou insuficienciou (pozri časť 4.3).
Deti a dospievajúci
Kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti liečby Preotactom u pacientov mladších ako 18 rokov sa používanie Preotactu neodporúča.
Starší pacienti
Úprava dávky v závislosti na veku nie je nutná (pozri časť 5.2).
4.3 Kontraindikácie
Preotact je kontraindikovaný u pacientov:
-
- s precitlivenosťou na parathormón alebo na niektorú z pomocných látok (pozri časť 6.1),
-
- ktorí podstúpili ožarovanie skeletu,
-
- s preexistujúcou hyperkalcémiou a inými poruchami metabolizmu vápniku a fosforu,
-
- s metabolickým ochorením kostí iným než primárna osteoporóza (vrátane hyperparatyreoidizmu a Pagetovej choroby kostí),
-
- s nevysvetliteľným vzostupom osteošpecifickej alkalickej fosfatázy,
-
- s ťažkou renálnou insuficienciou,
- s ťažkou hepatálnou insuficienciou.
-
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pacienti by mali mať v 1., 3. a 6. mesiaci po začatí terapie Preotactom kontrolu hladiny kalcia v sére a/alebo v moči. U pacientov, ktorí majú do 6. mesiaca hladinu kalcia v rámci normy, sa ďalšie kontroly neodporúčajú.
Počas terapie Preotactom sa pozorovala vyššia sérová hladina kalcia. Sérová koncentrácia kalcia dosahuje maximálnych hodnôt za 6 až 8 hodín a vracia sa k normálu za 20 až 24 hodín po aplikácii parathormónu. Preto by sa akékoľvek odbery krvi na stanovenie kalcia mali robiť najskôr po 20 hodinách po poslednej aplikácii liečiva.
Postup pri zvýšenej hladine kalcia v sére
U pacientov s trvale vyššou hladinou kalcia v sére by sa mala uvážiť prítomnosť iného ochorenia (napr. hyperparatyreoidizmus). Pokiaľ sa nezistí vyvolávajúca príčina, malo by sa postupovať nasledovne:
-
suplementácia kalcia a vitamínu D by mala byť ukončená,
-
frekvencia podávania Preotactu by sa mala zredukovať na 100 mikrogramov každý druhý deň,
-
pokiaľ ešte stále pretrváva zvýšená hladina kalcia, mala by sa terapia Preotactom ukončiť a pacient by mal byť sledovaný až do poklesu hladiny kalcia k normálnym hodnotám.
Pacienti s už existujúcou hyperkalcémiou a/alebo hyperkalciúriou
Preotact sa študoval u pacientov s už existujúcou hyperkalcémiou a/alebo hyperkalciúriou. U týchto pacientov je pravdepodobnejšie, že pri liečbe Preotactom dôjde k exacerbácii latentnej hyperkalcémie a/alebo hyperkalciúrie. Neuskutočnili sa žiadne štúdie vplyvu Preotactu na pacientov s aktívnou urolitiázou. U pacientov s aktívnou alebo anamnestickou urolitiázou by mal byť Preotact používaný s opatrnosťou. Opatrnosť by nemala chýbať ani u pacientov, ktorí užívajú glykozidy (pozri časť 4.5). Štúdie na potkanoch dokázali výskyt osteosarkómu pri dlhodobom používaní Preotactu (pozri časť 5.3). Výskyt osteosarkómu sa pozoroval iba pri expozícii 27-krát vyššej ako je expozícia pri štandardnom dávkovaní (100 mikrogramov denne). Liečba Preotactom by nemala presiahnuť doporučených 24 mesiacov, pokiaľ nebudú získané ďalšie klinické výsledky.
Preotact obsahuje metakrezol, ktorý môže spôsobiť alergickú reakciu. Toto liečivo obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v každej dávke.
4.5 Liekové a iné interakcie
Parathormón je prirodzený peptid a nie je metabolizovaný pečeňovými mikrozomálnymi enzýmami (napr. izoenzýmy cytochrómu P450), ani nespôsobuje ich inhibíciu. Parathormón navyše nie je ani viazaný na bielkoviny a má malý distribučný objem. Vďaka tomu nedochádza k interakciám s inými liečivami a neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. V klinickej časti štúdie nebola zaznamenaná žiadna interakcia s inými liečivami. Kontrolná kostná minerálová denzita po liečbe neukázala lepší výsledok za súbežného podávania aledronátu a parathormónu, v porovnaní s podávaním každej z týchto látok samostatne (pozri časť 5.1).
Na základe znalostí mechanizmu účinku môže súbežné podávanie Preotactu a glykozidov zvýšiť pravdepodobnosť hyperdigitalizácie, pokiaľ sa vyvinie hyperkalcémia.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných a laktujúcich ženách vystavených účinku parathormónu. Štúdie reprodukčnej toxicity u zvierat nie sú kompletné (pozri časť 5.3). Parathormón sa nemá predpisovať gravidným ženám alebo ženám v období laktácie.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch Preotactu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pokiaľ sa pri liečbe Preotactom vyskytli epizódy závratí, pacient by sa mal zdržať vedenia vozidiel a obsluhy strojov až do ústupu symptómov.
4.8 Nežiaduce účinky
Nasledujúce údaje o nežiaducich účinkoch (ADR - adverse reaction data) sú podložené dvomi placebom kontrolovanými štúdiami u 2 642 postmenopauzálnych osteoporotických žien, z ktorých 1 341 dostávalo parathormón. Približne u 71.4% žien zo skupiny s parathormónom sa vyskytol aspoň jeden z ADR.
Hyperkalcémia a/alebo hyperkalciúria sa objavila ako dôsledok známeho farmakodynamického účinku parathormónu v gastrointestinálom trakte, obličkách a kostiach. Hyperkalcémia bola hlásená u 25,3% a hyperkalciúria u 39.3% pacientok liečených Preotactom. Hyperkalcémia bola prechodná a najčastejšie bola hlásená v priebehu prvých troch mesiacov liečby. Bola zvládnutá v priebehu klinického programu dodržaním dopredu špecifikovaných algoritmov liečby za súčasného monitorovania laboratórnych hodnôt (pozri časť 4.3, 4.4 a 5.1).
Jediným ďalším veľmi častým ADR bola nauzea.
V nasledujúcej tabuľke je uvedený prehľad nežiaducich účinkov, ktorých výskyt bol v skupine s parathormónom aspoň o 0,5% vyšší ako v skupine s placebom. Nasledujúce kategórie slúžia na rozdelenie nežiaducich účinkov podľa frekvencie ich výskytu: veľmi časté (>1/10); časté (>1/100 až<1/10); menej časté (>1/1 000 až <1/100); zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000); a veľmi zriedkavé (<1/10 000), zahrňujúce jednotlivé hlásenia.
Triedy orgánových systémov PTH
N=1 341 (%)
Infekcie a nákazy
Menej časté
Chrípka 0,5
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté
Hyperkalcémia 25,3
Časté
Zvýšená hladina kalcia v sére 3,1
Menej časté
Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v sére 0,8
Anorexia 0,6
Zvýšená hladina kyseliny močovej v sére 0,6
Poruchy nervového systému
Časté
Bolesti hlavy 9,3
Závrate 3,9
Menej časté
Dysgeusia 0,8
Parosmia 0,7
Srdečné poruchy
Časté
Palpitácie 1,0
Gastrointestinálne poruchy
Veľmi časté
Nauzea 13,5
Časté
Vracanie 2,5
Obstipácia 1,8
Dyspepsia 1,3
Hnačka 1,0
Menej časté
Bolesti brucha 0,8
Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí
Časté
Svalové kŕče 1,1
Bolesti končatín 1,1
Bolesti chrbta 1,0
Poruchy obličiek a močových ciest
Veľmi časté
Hyperkalciúria 39,3
Časté
Zvýšený pomer kalcia a kreatinínu v moči 2,9
Zvýšená hladina kalcia v moči 2,2
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté
Erytém v mieste injekčnej aplikácie 2,6
Únava 1,8
Asténia 1,2
Menej časté
Podráždenie v mieste injekčnej aplikácie 0,9
Preotact zvyšuje koncentráciu kyseliny močovej v sére. Zo všetkých pacientok, ktoré dostali 100 mikrogramov parathormónu, bolo hlásených 8 prípadov (0,6%) so zvýšenou hladinou kyseliny močovej v sére a 5 prípadov (0,4%) s hyperurikémiou. Aj napriek tomu, že artralgia a nefrolitiáza boli hlásené ako ADR, nie je zrejmá súvislosť medzi nimi a zvýšenou hladinou kyseliny močovej v sére pri liečbe Preotactom.
Protilátky proti parathormónu
Vo veľkej III. fáze klinickej štúdie boli u 3% žien liečených Preotactom detekované protilátky proti parathormónu, v porovnaní s 0,2% žien liečených placebom. U týchto žien s pozitívnym titrom sa nezaznamenala žiadna precitlivenosť, alergická reakcia, nebol dokázaný žiaden vplyv na odpoveď kostnej minerálovej denzity na liečbu, ani vplyv na sérovú hladinu kalcia.
4.9 Predávkovanie
Príznaky a symptómy
V klinickom programe Preotact sa náhodné predávkovanie vyskytlo v 17 prípadoch. Preotact sa podával v jednotlivých dávkach po 5 mikrogramoch/kg a v opakovaných dávkach po 3 mikrogramoch/kg po dobu 3 dní až do dávky 2,5 mikrogramov/kg/deň po dobu 7 dní. Pri predávkovaní sa dá očakávať hyperkalcémia, nauzea, vracanie, závrate a bolesti hlavy.
Postup pri predávkovaní
Neexistuje špecifické antidótum proti Preotactu. Pri podozrení na predávkovanie je potrebné prerušiť liečbu Preotactom, monitorovať hladinu kalcia v sére a zaviesť ďalšie podporné opatrenia, ako je napr. hydratácia. Vzhľadom ku krátkodobému účinku Preotactu nie sú potrebné ďalšie vyšetrenia.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: parathormón, ATC kód: H05 AA03
Mechanizmus účinku
Preotact obsahuje rekombinantný ľudský parathormón identický s prirodzeným 84-aminokyselinovým polypeptidom. Medzi fyziologické funkcie parathormónu patrí stimulácia tvorby kostného tkaniva jednak priamo, pôsobením na osteoblasty a jednak nepriamo, pôsobením na vstrebávanie kalcia v čreve a zvýšením tubulárnej reabsorpcie kalcia a exkrécie fosfátov v obličkách.
Farmakodynamické účinky
Účinky parathormónu na skelet závisia na spôsobe systémovej expozície. Prechodné zvýšenie hladiny parathormónu po subkutánnej aplikácii Preotactu stimuluje novotvorbu kostného tkaniva na povrchu trabekulárneho a kortikálneho (periostálneho a/alebo endoostálneho) kostného tkaniva preferenčnou stimuláciou osteoblastickej aktivity pred osteoklastickou aktivitou.
Vplyv na sérovú koncentráciu kalcia
Parathormón je hlavným regulátorom homeostázy kalcia. Po subkutánnej aplikácii Preotaktu (100 mikrogramov parathormónu) sa hladina celkového kalcia v sére zvýši (vzostup u 129 pacientok o 0,15 mmol/l) a maximum dosiahne medzi 6 až 8 hodinami od podania liečiva. Hladina kalcia v sére sa vráti k normálnym hodnotám asi za 24 hodín po podaní liečiva. Podľa dvoch placebom kontrolovaných klinických štúdií u 2 642 postmenopauzálnych osteoporotických žien bola hyperkalcémia hlásená u 25,3% pacientok v porovnaní s 4,3% v skupine, ktorá dostávala placebo. Hyperkalcémia bola prechodná a najčastejšie bola hlásená v priebehu prvých troch mesiacov liečby. Bola zvládnutá v priebehu klinického programu pri monitorovaní laboratórnych hodnôt pri dodržaní dopredu špecifikovaných algoritmov liečby (pozri časť 4.3 a 4.4).
Klinický efekt
Vplyv na incidenciu fraktúr
Hlavná štúdia bola 18-mesačná, dvojito slepá, placebom kontrolovaná, fáza III štúdie (TOP) efektu liečby Preotactom na incidenciu fraktúr u žien s postmenopauzálnou osteoporózou. Celkovo 2 532 pacientok (1 286 Preotact a 1 246 placebo) vo veku 45-94 rokov (8,1 % 45-54 rokov a 11,4 % > 75 rokov) bolo randomizovaných k aplikácii 100 mikrogramov/deň alebo placeba s dennou suplementáciou kalcia (700 mg) a vitamínu D (400 IU). Celkovo malo asi 19% prípadov v každej liečebnej skupine anamnesticky aspoň jednu vertebrálnu zlomeninu. Vstupné lumbálne T-skóre bolo asi -3,0 v každej liečebnej skupine. Z 2 532 randomizovaných pacientok so zámerom liečby (ITT – intention to treat) sa u 59 z nich vyskytla aspoň jedna nová vertebrálna fraktúra, placebo 42 (3,37%) – Preotact 17 (1,32%), p=0,001. Pacientky, ktoré dostávali Preotact, mali asi o 61% nižšie relatívne riziko novej vertebrálej zlomeniny v 18. mesiaci v porovnaní so skupinou, ktorá dostávala placebo. K prevencii novej vertebrálnej zlomeniny bolo 48 žien z celého súboru liečených v mediáne 18 mesiacov. U pacientiek s preexistujúcimi zlomeninami je NNT (number needed to treat – počet vyžadujúci liečbu) 21 pacientok. Medzi liečebnými skupinami nebol žiaden významný rozdiel vo výskyte nevertebrálnej klinickej fraktúry 5,52% u Preotactu v porovnaní s 5,86% u placeba. Najvýraznejšie zníženie výskytu zlomenín sa pozorovalo u pacientok s vysokým rizikom zlomeniny v porovnaní napr. s tými, ktoré už zlomeninu mali alebo ktoré mali lumbálne T-skóre < - 3. Do III. fáze štúdie bolo zahrnutých pomerne málo (2-3%) žien, ktoré boli menej ako 5 rokov po menopauze a boli medzi 45 - 54 rokom. Výsledky v tejto skupine neboli odlišné od výsledkov celej štúdie.
Vplyv na kostnú minerálnu denzitu (BMD)
Podľa hlavnej štúdie, Preotact zvýšil BMD v lumbánej časti chrbtice po 18 mesiacoch liečby o 6,5% v porovnaní s -0,3% u placeba (p<0,001). Signifikantný nárast BMD v bedrách (celkový, krčok femuru, trochanter) sa pozoroval na konci štúdie: 1,0, 1,8 a 1,0%, respektíve pre Preotact versus -1,1, -0,7 and -0,6% pre placebo (p<0,001). Pri pokračovaní terapie do 24 mesiacov v otvorenom predĺžení štúdie sa ďalej zvyšovala BMD. Zvýšenie BMD v lumbálnej časti chrbtice a krčku femuru bolo 6,8% a 2,2% u pacientok liečených Preotactom.
Vplyv Preotactu na stavbu kosti sa hodnotil pomocou kvantitatívnej počítačovej tomografie (QCT) a periférnej QCT. Objemová trabekulárna BMD v lumbálnej časti chrbtice sa zvýšila o 38% za 18 mesiacov. Podobne sa zvýšila aj objemová trabekulárna BMD v bedrách o 4,7%. Podobný nárast bol v krčku femuru, trochantere a intertrochanteriálne. Pri liečbe Preotactom sa znížil objemový BMD kortikálnej kosti (merané na distálnom rádiu a v strede tibie), zatiaľ čo periostálny obvod alebo indikátory pevnosti kortikálnej kosti boli zachované.
Taktiež sa meral efekt Preotactu na kostnú stavbu pomocou QCT pri kombinovanej terapii s alendornátom (PaTH). Objemová trabekulárna BMD v lumbálnej chrbtici sa zvýšila o 26, 13 a 11% (Preotact, Preotact a aledronát a samotný aledronát) v priebehu 12 mesiacov. Podobne sa zvýšila objemová trabekulárna BMD v celom bedre o 9, 6 a 2% v troch skupinách.
Kombinovaná a následná liečba osteoporózy
PaTH štúdia bola sponzorovaná NIH a šlo o randomizovanú placebom kontrolovanú a multicentrickú dvojito slepú štúdiu monoterapie a kombinovanej terapie Preotactom a alendronátom u postmenopauzálnej osteoporózy. Do štúdie boli zahrnuté ženy medzi 55 a 85 rokom s T-skóre menším ako -2.5 alebo -2 spolu s aspoň jedným ďalším rizikovým faktorom pre zlomeninu. Všetky ženy boli suplementované kalciom (400-500 mg) a vitamínom D (400 IU). 238 postmenopauzálnych žien bolo randomizovaných do nasledujúcich terapeutických skupín: Preotact (100 mikrogramov parathormónu), aledronát (10 mg) a kombinácia oboch na dobu 12 mesiacov. V druhom roku štúdie boli ženy z pôvodnej Preotactovej skupiny randomizované a dostali ďalej buď aledronát alebo placebo a ďalšie dve skupiny dostali ďalej aledronát.
Na začiatku malo zo 165 žien (69%) T-skóre pod –2,5 a 112 (47%) nahlásilo aspoň jednu zlomeninu po menopauze. Po ročnej terapii sa získali nasledujúce výsledky: Nárast BMD lumbálnej chrbtice zo vstupnej hodnoty
bol podobný v skupine s Preotactom ako v skupine s kombinovanou terapiou (6,3 a 6,1%), ale bol o niečo menší v skupine s aledronátom (4,6%). Nárast BMD v bedre bol 1,9, 0,3 a 3,0% vo všetkých troch skupinách. Na konci druhého roku (12 mesiacov po prerušení liečby Preotactom) sa zaznamenala stredná hodnota zvýšenia 12,1% pri röntgenovom vyšetrení kostnej denzity (DXA) BMD chrbtice u pacientiek, ktoré dostávali aledronát už druhý rok. U pacientiek, ktoré dostávali v druhom roku placebo, bola stredná hodnota zvýšenia 4,1%, avšak v porovnaní s hodnotou na konci 12. mesiaca po liečbe Preotactom bola o niečo nižšia. Stredná hodnota BMD v bedrách bola o 4,5% vyššia po jednom roku liečby aledronátom v porovnaní s 0,1% poklesom po roku liečby placebom. Preotact v kombinácii s hormonálnou substitúciou (HRT) u 180 žien po menopauze signifikantne zvýšil BMD lumbálnej chrbtice v porovnaní so samotnou hormonálnou liečbou (7,1% versus 1,1%, p<0,001). Kombinácia bola efektívna bez ohľadu na vek, na vstupný kostný obrat a vstupnú BMD.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vstrebávanie
Po subkutánnom podaní 100 mikrogramov parathormónu do brucha dôjde k rýchlemu nárastu plazmatickej hladiny parathormónu a maximum dosiahne za 1 až 2 hodiny po podaní. Polčas rozpadu je asi 1,5 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť 100 mikrogramov parathormónu po subkutánnomn podaní do brucha je 55%.
Distribúcia
Distribučný objem po intravenóznej aplikácii je približne 5,4 litra. Individuálne môže distribučný objem parathormónu kolísať až v rozmedzí 40%.
Biotransformácia
Parathormón sa vychytá pomocou špecifických receptorov v pečeni, kde je rozštiepený na menšie peptidové fragmenty. Aminoterminálne fragmenty sú ďalej intracelulárne odbúravané, zatiaľ čo karboxyterminálne fragmenty sú vylúčené do krvného obehu a vychytávané obličkami. Tieto karboxyterminálne fragmenty hrajú dôležitú úlohu v regulácii paratyreoidnej aktivity. Za fyziologických podmienok tvorí celý parathormón (1-84) iba 5-30% zo všetkých cirkulujúcich foriem, ostatných 70-95% tvoria karboxyterminálne fragmnenty. Po subkutánnom podaní Preotactu tvoria karboxyterminálne fragmenty približne 60-90% cirkulujúcich foriem. Systémový klírens parathormónu (45,3 l/hod) po intravenóznej aplikácii je podobná normálnemu prietoku plazmy pečeňou a je zviazaná s metabolizmom aktívnej látky v pečeni. Individuálna variabilita v systémovej klírens je okolo 15%.
Eliminácia
Parathormón sa rýchlo metabolizuje primárne v pečeni, v menšom množstve aj v obličkách. Parathormón sa nevylučuje z tela v nezmenenej forme. Cirkulujúce karboxyterminálne fragmenty sú filtrované v obličkách a počas tubulárnej reabsorpcie sú štiepené na ešte menšie časti.
Hepatálna insuficiencia
Podľa štúdie, ktorá zahŕňala 6 mužov a 6 žien so stredne ťažkou hepatálnou insuficienciou, dochádzalo k miernemu zvýšeniu (asi o 20%) základnej korigovanej expozície (AUC) parathormónu v porovnaní so skupinou 12 pacientov s normálnou hepatálnou funkciou. Neuskutočnili sa žiadne štúdie u pacientov s ťažkou hepatálnou insuficienciou.
Renálna insuficiencia
Pozorovalo sa mierne zvýšenie (22 % a 56 %) celkovej expozície a Cmax parathormónu v skupine 8 žien a 8 mužov s ľahkou až stredne ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu 30 až 80 ml/min) v porovnaní so skupinou 16 pacientov s normálnou renálnou funkciou. Nebola prevedená žiadna štúdia farmakokinetiky parathormónu u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min).
Starší pacienti
Nepozorovala sa žiadna závislosť farmakokinetiky Preotactu na veku (rozmedzie 47-88 rokov). Úprava dávky vzhľadom k veku nie je potrebná.
Pohlavie
Štúdia lieku bola uskutočnená iba u postmenopauzálnych žien.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. U opíc, ktoré dostávali po dobu 6 mesiacov denne subkutánnu dávku, nebol zistený výskyt mineralizácie obličkových kanálikov pri hladine expozície nižšej ako sú klinické hladiny. Potkany, ktoré dostávali skoro celý život denne injekčné dávky liečiva, mali zvýšenú tvorbu kostí a zvýšené riziko vzniku kostných nádorov (vrátane osteosarkómu), k čomu došlo najpravdepodobnejšie epigenetickým mechanizmom. Vzhľadom k rozdielnej kostnej fyziológii potkanov a ľudí je klinický význam týchto zistení zrejme veľmi malý. V klinických štúdiách sa nepozoroval výskyt osteosarkómov. Neexistujú štúdie škodlivého vplyvu na prenatálny, perinatálny ani postnatálny vývoj. Nie je známe, či sa rekombinantný ľudský parathormón vylučuje u cicavcov mliekom.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Prášok
Manitol
Monohydrát kyseliny citrónovej
Chlorid sodný
Kyselina chlorovodíková, riedená (na úpravu pH)
Hydroxid sodný 1N (na úpravu pH)
Rozpúšťadlo
Metakrezol
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
Prášok: 30 mesiacov
Miešaný roztok: chemická a fyzikálna stabilita bola dokázaná do 28 dní pri teplote uchovávania 2-8°C
Počas týchto 28 dní sa može už namiešaný roztok uchovávať do 7 dní pri teplote do 25°C.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C. Neuchovávajte v mrazničke.
Náplň uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Miešaný roztok: Uchovávajte v chladničke (pri teplote 2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke. Keď je náplň namiešaná, môže byť uchovávaná mimo chladničky pri teplote do 25°C celkovo do 7 dní počas 28-dňovej doby používania (pozri časť 6.3).
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Uzáverový systém obalu pozostáva z dvojkomorovej náplne, stredovej zátky, zasúvacieho krytu (s tesným gumovým uzáverom) uzatvárajúcim prvú komoru s lyofilizovaným práškom a koncovej zátky uzatvárajúcej druhú komoru obsahujúcu rozpúšťadlo. Náplň: Sklo dvojkomorovej náplne je vyrobené zo skla typu I. Zátka (stredová a koncová): Zátka je vyrobená z bromobutylovej sivej gumy. Zasúvací kryt (s tesným gumovým uzáverom). Zasúvací kryt je vyrobený z hliníka a gumový uzáver je vyrobený z bromobutylovej gumy. Každá dvojkomorová náplň obsahuje 1,61 mg parathormónu a 1,13 ml rozpúšťadla (14 dávok). Preotact je dodávaný v baleniach po 2 a 6 náplniach. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu. Pero Preotact a ihly nie sú súčasťou balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Preotact sa aplikuje injekčne pomocou pera Preotact na viac použití. Obsah dvojkomorovej náplne sa premieša v pere Preotact. Po namiešaní má byť roztok číry a bezfarebný. NEPRETREPÁVAJTE, môže to spôsobiť denaturáciu aktívnych zložiek. Pokiaľ je namiešaný roztok zakalený, sfarbený alebo sú v ňom viditeľné drobné súčiastky, má byť táto náplň odstránená a nahradená novou. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Nycomed Danmark ApS
Langebjerg 1
DK-4000 Roskilde
Dánsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
EU/1/06/339/001-002
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
24.04.2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
PRÍLOHA II
A. VÝROBCA BIOLOGICKÉHO LIEČIVA A DRŽITEĽPOVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZAUVOĽNENIE ŠARŽE
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
A. VÝROBCA BIOLOGICKÉHO LIEČIVA A DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBUZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
Meno a adresa výrobcu biologického liečiva
Boehringer-Ingelheim Austria GmbH
Dr. Boehringer Gasse 5-11
1211 Vienna
Rakúsko
Meno a adresa výrobcu zodpovedného za uvoľnenie šarže
Nycomed Danmark ApS
Langebjerg 1, 4000 Roskilde
Dánsko
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
ODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA DODÁVKY A POUŽITIA,KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU
Neaplikovateľné
ĎALŠIE PODMIENKY
Držiteľ rozhodnutia o registrácii vykoná farmakovigilačné štúdie a ďalšie aktivity tak, ako sú detailne uvedené v pláne farmakovigilancie.