GERD je ochorenie, ktoré má dve “tváre“. V minulosti bol zdôrazňovaný jej relatívne benígny aspekt charakterizovaný typickými alebo extraezofagálnymi príznakmi ako aj komplikujúcimi morfologickými abnormalitami, akými sú ulcerácie, striktúry alebo poruchy motility. Za posledných 20 rokov nám však GERD ukázala aj svoju druhú tvár, úskočnú a malígnu. Dramaticky stúpla prevalencia Barrettovho pažeráka a adenokarcinóm pažeráka je v súčasnosti najprogresívnejše pribúdajúcim zhubným nádorom európskych i amerických štatistík. Z týchto dôvodov bola GERD opakovane vyhlásená za chorobu nového milénia.
Definícia a terminológia:
GERD je ochorenie vyvolané patologickým gastroezofagálnym refluxom.
Reflux je definovaný ako spontánna pasáž žalúdkového obsahu do pažeráka a býva prirodzeným, fyziologickým javom. Za patologický sa považuje vtedy, keď vyvoláva chorobné príznaky. Je nutné zdôrazniť, že patologický reflux môže a nemusí spôsobovať patologickú symptomatológiu. Objektívny dôkaz patologického refluxu vychádza z pH-metrického vyšetrenia, kedy je pH nižšie ako 4 alebo vyššie ako 7 vo viac ako 50 epizódach za 24 hodín a/alebo reflux trvá dlhšie ako 1 hodinu za 24 hodín. Patologický reflux pri GERD vedie k významnému zníženiu kvality života a/alebo k poškodeniu sliznice pažeráka, prípadne aj k následným komplikáciam.
Klasifikácia:
GERD prekrýva široké pole príznakov spôsobených refluxom žalúdkového alebo dvanástnikového obsahu do pažeráka, často s reaktívnymi alebo zápalovými zmenami pažerákovej sliznice ako aj s prípadnými extraezofagálnymi manifestáciami. Môžu a nemusia byť prítomné mikroskopické /histologické/ alebo makroskopické /endoskopické/ znaky ezofagitídy. Okrem termínu mikroskopická ezofagitída sa teda vžilo aj rozdelenie na endoskopicky negatívnu alebo neerozívnu /NGERD/ a erozívnu /EGERD/ gastroezofagálnu chorobu pažeráka . Pyróza bez morfologických zmien a pri normálnej pH-metrii je označovaná ako funkčná pyróza . NGERD sa delí podľa pH-metrických a makroendoskopických kritérií do dvoch skupín:
1. Zistený patologický čas vysokej expozície pažeráka kyselinou je spojený s nálezom subtílnych slizničných zmien pri zväčšovacej endoskopii – tento nález presúva pacienta do podskupiny EGERD s pozitívnou zväčšovacou endoskopiou .
2. normálny expozičný čas s pozitívnou asociáciou symptómov so zachytenými epizódami refluxu zodpovedá hypersenzitivite pažeráka .
EGERD sa delí podľa Los Angeleskej klasifikácie z r. 1994 na stupeň A - dobre ohraničené sliznicové lézie kratšie ako 5 mm, B – rovnaká charakteristika ako A, ale dĺžka navzájom nespojených lézií presahuje 5 mm, C – splývajúce lézie prechádzajúce z jednej riasy na druhú, D – lézie pokrývajú splývaním viac ako 75 % obvodu pažeráka /graf 2/. Pojem sliznicovej lézie /“mucosal break“/ je definovaný ako abrázia, resp. erytém ohraničený od okolitej sliznice a je spočiatku prítomný len na vrcholkoch longitudinálnych rias. Vyše 70 % pacientov s GERD patrí do skupiny A a B, 15-20 % do kategórie C a len okolo 5 % do skupiny D. Štvorstupňová klasifikácia Savaryho-Millera /1978 a 1981/ bola neskôr modifikovaná Monnierom /1989/ a Ollyom /1992/, ktorý k nej priradili V. stupeň vyčlenením Barrettovho pažeráka /tab.3/.
Histologická klasifikácia refluxnej ezofagitídy vychádza z hodnotenia mikroskopických zmien v sliznici pažeráka, ktoré vždy nekorelujú s endoskopickým nálezom. Mierne reaktívne a zápalové zmeny pri negatívnej endoskopii sa vyskytujú aj u osôb bez GERD. Medzi reaktívne zmeny dlaždicového epitelu sa radí predĺženie papíl do hornej 1/3 epitelu a hyperplázia bazálnych buniek presahujúcich 15 % celkovej šírky epitelu. Zápalová infiltrácia je zastúpená lymfocytmi /viac ako 20 % v zornom poli/, neutrofilmi a eozinofilmi, ktoré, ak sa vyskytujú spolu s epitelovými zmenami, sú považované za včasný indikátor GERD. Charakteristickým prejavom GERD sú aj cievne zmeny v zmysle dilatácie kapilár v papilách s prípadnou diapedézou erytrocytov až krvácaním. Hodnotenie intenzity zápalového procesu vedie k histologickému rozdeleniu refluxnej ezofagitídy do troch stupňov - na miernu, strednú a ťažkú - ku ktorej sa pridáva erozívna resp. ulcerózna ezofagitída IV. stupňa s nálezom slizničných defektov.
Epidemiológia
Údaje o incidencii a prevalencii sa opierajú skôr o odhady než o reálne čísla, pretože len asi 20 % symptomatických jedincov navštívi lekára /vzniká tzv. fenomén ľadovca/. V Európe sa GERD vyskytuje asi u 2-10 % populácie, ale pyrózu udáva v priemere až 30 % populácie, pričom výskyt kolíše od 16 % v Nórsku a v Belgicku až po 41 % vo Francúzsku. Incidencia dosahuje 300/100 000 obyvateľov za rok a za posledných 20 rokov sa zvýšila desaťnásobne. Údaje z USA hovoria o približne 10 % výskyte, ktorý sa tiež stále zvyšuje. Muži sú postihnutí približne rovnako ako ženy. Asi 7 % jedincov má pyrózu denne, 14 % týždenne a ďalších 15 % mesačne. Približne tretina pacientov má EGERD, z nich asi ¾ ľahkú alebo strednú formu. Jej prevalencia kolíše okolo 3 %. U mužov sa refluxná ezofagitída vyskytuje 2-3-krát častejšie a Barrettov pažerák 10,5-krát častejšie ako u žien. Aj v Ázii bol zaznamenaný štvornásobný nárast výskytu GERD za posledných 10 rokov, a to i napriek tomu, že tamojšie etnikum má geneticky menšiu masu parietálnych bb, nižší výdaj HCl, body mass index ako aj nižšiu prevalenciu hiátovej hernie. Na základe epidemiologických údajov možno teda hovoriť o celosvetovej epidémii GERD.
Etiológia a patofyziológia
Riziko vzniku GERD významne zvyšuje obezita, etyl, údaj o prvostupňových príbuzných s pyrózou, prítomnosť systémových ochorení /sklerodermia/, chronických respiračných infekcií a dlhodobé ležanie. Familiárny výskyt GERD nebol zatiaľ potvrdený, skôr bola zachytená rodinná agregácia výskytu Barrettovho pažeráka a adenokarcinómu. Z vonkajších, menej signifikantných faktorov sú to ďalej fajčenie, práca v predklone a zdvíhanie ťažkých bremien, gravidita, konzumácia niektorých nápojov /kola, čaj, džúsy, káva/, jedál /čerstvé pečivo, tuky, čokoláda, cibuľa, cesnak, pepermint/ ako aj užívanie niektorých liekov /nitráty, kalcioví antagonisty, aminofylín, opiáty a betablokátory/.
Fyziologickú antirefluxovú bariéru tvorenú nezmenenými anatomickými, motilitnými a ďalšími ochrannými pomermi /normálny tonus DPZ, očisťovacia schopnosť pažeráka, tkanivová rezistencia/ prelamuje patologický refluxát obsahujúci nielen HCl a pepsín ale i žlčové soli a pankreatické enzýmy. Negatívne pôsobenie HCl je uznávaným iniciačným faktorom v indukcii mikroskopických zmien v dlaždicovom epiteli pažeráka. Avšak už dlho sa predpokladá, že predovšetkým obsah solí žlčových kyselín v refluxáte vedie k vzniku Barrettovho pažeráka a spúšťa sekvenciu dysplázia-adenokarcinóm pažeráka. Z tohto hľadiska sa za mimoriadne agresívnu považuje najmä kyselina deoxicholová. Možno potom logicky pripustiť úvahu o tom, že potlačenie kyslej žalúdkovej sekrécie modernou liečbou inhibítormi protónovej pumpy favorizuje pôsobenie alkalickej zložky refluxátu. Na druhej strane je alkalický reflux častý u pacientov po gastrektómii a prekvapujúco dobre reaguje na liečbu inhibítormi protónovej pumpy. Toto je len jeden z viacerých etiologicko-patofyziologicko-klinických paradoxov GERD. Ďalšie vyplývajú z výsledkov moderných pH-metrických štúdií, ktoré sa kontrapukčne stavajú k nasledujúcej doteraz uznávanej a pomerne ucelenej teórii vzniku GERD:
Patologický reflux sa vyznačuje väčším počtom refluxných epizód dosahujúcich výšku viac ako 15 cm nad DPZ, vyššou rýchlosťou refluxnej vlny a predĺženým trvaním poklesu pH pod 4 v dolnom pažeráku. K jeho epizódam vedú časté tranzitórne relaxácie DPZ so vznikom refluxnej ezofagitídy, ktorá spôsobuje sekundárne zníženie tlaku DPZ a peristaltickú hypotóniu pažeráka. Ezofagitída skracuje pažerák kontrakciami longitudinálnej svaloviny a potencovaná fibrózou môže viesť k vytvoreniu hiátovej hernie. Fixovaná hiátová hernia nielenže poškodzuje sfinkterovú funkciu krurálnej bránice a očisťovaciu schopnosť pažeráka, ale zvyšuje aj frekvenciu a trvanie patologického refluxu s opakovanými exacerbáciami ezofagitídy. Takto vytvorený bludný kruh zhoršuje stupeň GERD so vznikom prípadných komplikácií.
Táto logická konštrukcia sa však otriasa vo svetle výsledkov štúdií vychádzajúcich z aplikácie simultánnych diagnostických sond merajúcich intraluminálnu impedanciu a pH elektród odlišujúcich kyslý obsah od zásaditého. Vysoko sofistikované metódy zisťujú, že až 2/3 pacientov s GERD majú zmiešaný reflux /uvažuje sa i o tom, že samotný reflux žlče nie je škodlivý/ a nemajú častejšie TRDPZ. Znížený tonus DZP sa podieľa iba na malom počte refluxných epizód, rovnako ako peristaltická dysfukcia pažeráka, o ktorej sa dokonca presne nevie ani to, či je príčinou alebo následkom GERD. Spomalená antroduodenálna motilita síce môže zhoršovať reflux, ale väčšina pacientov s GERD má zrýchlenú alebo normálnu evakuáciu žalúdka. Význam hiátovej hernie v patogenéze GERD znižuje skutočnosť, že len asi 40 % pacientov s hiátovou herniou má GERD, i keď tzv. hiátová patológia /postupné rozširovanie bráničného hiátu a stále častejšie spätné kĺzanie proximálneho žalúdka s následnou „gastritizáciou“ pažeráka/ je zrejme oveľa častejšia. Aj kedysi zásadne významné nočné prielomy antirefluxnej bariéry /nocturnal acid breakthrough/ sú dnes považované skôr za gastrický než pažerákový fenomén. Možno s napätím očakávať, že najbližšia budúcnosť vnesie viac svetla do zatiaľ preexponovane multifaktoriálnej etiológie GERD.
Klinický obraz a komplikácie
Hlavným symptómom GERD je pyróza, ktorá býva niekedy sprevádzaná regurgitáciou. Pažerákové komplikácie zahŕňajú ezofagitídu, čoraz zriedkavejšie striktúry a ulcerácie a čoraz častejšiu Barrettovu metapláziu. Ezofagitída podmieňuje odynofágiu, anginóznu bolesť na hrudníku a tiež krvácanie rôzne závažného stupňa. Dysfágia býva prejavom motilitnej poruchy pažeráka pri GERD, avšak jej postupným zhoršovaním sa manifestujú aj peptické striktúry. Peptické ulcerácie vyvolávajú odynofágiu a rovnaké bolesti ako žalúdkové a duodenálne vredy, ale častejšia je ich retrosternálna alebo subxiphoidálna lokalizácia. Hoja sa pomalšie, majú tendenciu k rekurencii a často zanechávajú striktúry. Najzávažnejšou ezofagálnou komplikáciou GERD je Barrettov pažerák, ktorý v súčasnosti púta na seba najväčšiu pozornosť klinických i experimentálnych gastroenterológov, chirurgov, genetikov, patológov i patofyziológov a bude mu venovaná samostatná kapitola.
Extrapažerákové symptómy a komplikácie zahŕňajú pokašliavanie, odkašliavanie, až chronický kašeľ, za ktorými sa skrýva 4-10 % laryngitíd, rhinitíd, sinusitíd, rekurentný krup, laryngomalácia, stridor, kašľová synkopa, subglotická stenóza alebo vredy či granulómy hlasiviek. Do tejto skupiny príznakov sa radia aj nárazová tvorba slín /waterbrash/, halitóza, globus, chrapot, dysfónia, otalgia a oropharyngálna dysfágia. Väčšie aspirácie refluxátu vedú k bronchitídam, recidivujúcim bronchopneumóniam, pľúcnym abscesom či bronchiektáziam. Súčasné zapojenie vágových reflexov sa môže podieľať na vzniku bronchospazmu či astmy /až neuveriteľných 70 % pacientov s astmou má NGERD/. Erózie dentálnej skloviny sú prejavom jej povrchovej demineralizácie a vznikajú rozpustením krištálov hydroxiapatitu pri poklese pH pod 5,5 v dutine ústnej. Extraezofagálne prejavy a komplikácie GERD sú 2-4-krát častejšie u starých ľudí, pričom pyróza často chýba. Z hľadiska zmenenej kvality života bolo štandardizovanými dotazníkmi GIQLI /GastroIntestinal Quality of Life Index/, GSRS /Gastrointestinal Symptoms Rating Scale/ a najmä QOLRAD /Quality Of Life in Reflux And Dyspepsia/ a GERD-HRQL /GastroEsophageal Reflux Disease-Health Realated Quality of Life scale/ potvrdené, že pacienti s GERD sa fyzicky cítia ako pacienti s tzv. veľkou depresiou a duševne a sociálne horšie ako pacienti s hypertenziou či cukrovkou a približne rovnako ako chorí s anginou pectoris, srdcovým zlyhaním alebo s neliečenou vredovou chorobou.
Diagnostika
/graf 3/ sa opiera o anamnézu, endoskopiu a histológiu, ktoré sú zásadnými vyšetreniami , i keď tzv. zlatý štandard diagnostiky GERD zatiaľ chýba. Ďalej sa odporúča histológia pri negatívnom makroskopickom náleze a pri podozrení na komplikácie a pH-metria pri negatívnej endoskopii, extraezofagálnych prejavoch GERD, refraktérnosti na liečbu inhibítormi protónovej pumpy a pri pretrvávajúcich ťažkostiach po antirefluxných výkonoch. Napokon možno použiť rtg vyšetrenie v diagnostike dĺžky a charakteru prípadnej peptickej stenózy ako aj hernií aj manometriu na vylúčenie dysmotility pažeráka, ktoré nesmú chýbať spolu s pH-metriou pri indikácii pacienta na chirurgickú liečbu. Terapeutický test má čoraz väčší diagnostický význam a osvedčuje sa vo veku pod 45 rokov a pri chýbaní alarmujúcich príznakov, ktorými sú dysfágia, odynofágia, chudnutie, príznaky krvácania, nauzea, vomitus, predčasný pocit sýtosti a rodinný výskyt karcinómu. Perfúzny Bernsteinov test, ktorý tiež možno použiť pri negatívnej endoskopii a nedostupnosti pH-metrie, je čoraz menej rešpektovanou diagnostickou modalitou . Do skupiny možných vyšetrení patrí aj scintigrafia pri podozrení na dysmotilitu pažeráka a žalúdka . Anamnesticky udávaná pyróza so špecifitou 89 % často chýba u pacientov s Barrettovým pažerákom alebo a s extraezofagálnymi prejavmi GERD, kde je zasa častejšia regurgitácia so špecifitou až 95 %. Pacienti, u ktorých sa tieto typické príznaky GERD vyskytujú najmenej 2-krát týždenne v trvaní minimálne dvoch mesiacov sa považujú za pacientov s GERD, čo sa potvrdzuje aspoň jedným objektívnym dôkazom /pacienti s bolesťami na hrudi alebo s extraezofagálnymi príznakmi musia mať dva/. Hlavnými indikáciami endoskopie sú alarmujúce príznaky, vek pacienta nad 45 rokov, viac ako dvojmesačné trvanie pyrózy a/alebo regurgitácie, negatívny terapeutický test, recidíva symptomatológie po efektívnom terapeutickom teste a z upokojujúcich dôvodov i karcinofóbia. Kontrolná endoskopia je vhodná pri erozívnej ezofagitíde o 2-3 mesiace, pri udržiavacej liečbe raz za 2-3 roky a pri objavení sa dysfágie a odynofágie. Terapeutický test so senzitivitou 75 % a špecifitou 55 % trvá dva týždne a spočíva v podávaní 40 mg omeprazolu alebo ekvivalentnej dávky iného inhibítora protónovej pumpy. pH-metria môže vysvetliť klinické ťažkosti pri negatívnej endoskopii a je indikovaná aj pri extraezofagálnych prejavoch GERD, ďalej u pacientov nereagujúcich na liečbu inhibítormi protónovej pumpy a pred i po antirefluxnom výkone s pretrvávajúcimi ťažkosťami. Na koreláciu príznakov s epizódami refluxu sa používa príznakový index, čo je pomer symptómov počas trvania pH menej ako 4 k celkovému počtu symptómov. Za pozitívny sa považuje vtedy, ak pri typických príznakoch presahuje 50 % a pri atypických príznakoch 75 %. Ultrasonografia dokáže detegovať GERD u detí do päť rokov so 100 % senzitivitou a s 87,5 % špecifitou. Okrem týchto základných vyšetrovacích metód sa vo svete používa 24-hodinové ambulantné vyšetrenie duodenogastrického refluxu napr. prístrojom Bilitec 2000 /vždy simultánne s pH-metriou kyslého refluxu/, dvojkanálová pH-metria s jednou elektródou v distálnom pažeráku a s druhou v žalúdku alebo v hypofaryngu, nasoendoskopia, faryngeálna manometria a viackanálová intraluminálna impedancia – mnohé z nich na výskumné a experimentálne účely.
Liečba
Diétne a režimové opatrenia prinášajú len nesignifikantný efekt. Cieľom medikamentóznej iniciálnej terapie GERD je ústup symptómov a vyliečenie zistenej ezofagitídy. Dlhodobá terapia zahŕňa nielen liečbu príznakov, ale aj prevenciu komplikácií a zlepšenie kvality života. Udržiavacia liečba môže byť denná /pravidelná/, ďalej intermitentná /napr. počas 4 týždňov/ alebo diktovaná príznakmi /tzv. liečba na želanie, on demand therapy/. V súčasnosti sa jednoznačne uprednostňuje tzv. step-in terapia inhibítormi protónovej pumpy /PPIs/ pred step-up terapiou, ktorá sa zahajovala antagonistami H2-receptorov /AH2R/ alebo inými antacidami. Ak 4-týždňová iniciálna liečba štandardnými dávkami PPIs zlyháva, treba dávku zdvojnásobiť. Po ústupe príznakov sa liečba neprerušuje, pretože inak 75-90 % pacientov do roka dostane relaps ochorenia. Zlatým štandardom liečby je omeprazol v štandardnej dávke 20 mg denne, s ktorým sa porovnávajú lansoprazol v dávke 30 mg, esomeprazol 40 mg, pantoprazol 40 mg a u nás neregistrovaný rabeprazol 20 mg. Väčšina komparatívnych klinických štúdií vo svojich záveroch tvrdí, že všetky PPIs majú približne rovnako dobrý efekt /78-95 %/ najmä pri potlačení pyrózy a porúch spánku. EGERD reaguje lepšie ako NGERD. Udržiavacia liečba PPIs preventívne zabráni vyše 80 % relapsom ezofagitídy. Večerné pridanie AH2R bolo popularizované najmä pre pacientov s nočnými kyslými prielomami, avšak novšie pH-metrické štúdie dokázali, že ani táto kombinácia neudrží pH vyššie ako 4 po celú noc. Podporný efekt AH2R si subjektívne pochvaľovala len štvrtina pacientov. Lepší výsledok sa dosiahol pridaním večernej dávky PPIs. Viscerálna hypersenzitivita je známa aj z etiopatogenézy iných ochorení tráviacej trubice, a preto neprekvapuje, že až 50 % pacientov s NGERD má dyspeptické alebo dysmotilitné príznaky. V týchto prípadoch často dochádza k prekrývaniu NGERD a funkčnej žalúdkovej dyspepsie. Najmä pre pacientov so súčasnými poruchami motility pri GERD boli v minulosti odporúčané prokinetiká. Po vyradení cisapridu z farmaceutického trhu je v súčasnosti len málo dôkazov na to, že terajšie prokinetiká môžu preklenúť terapeutickú medzeru medzi NGERD a inými manifestáciami GERD.
Perspektívy medikamentóznej liečby GERD
Budúcnosť efektívnejšej liečby PPIs spočíva v zrýchlení nástupu a v predĺžení ich účinku. V súčasnosti sú pripravené dva nové PPIs – ilaprazol a tenatoprazol, ktoré sa vyznačujú výraznejšou inhibíciou sekrécie HCl /ilaprazol/ s dlhším plazmatickým polčasom /tenatoprazol/. Perspektívne môže viesť k prolongácii účinku inkorporácia súčasných účinných látok v PPIs do novej formuly s pomalým uvoľňovaním, akou je napr. glycínom stabilizovaný vodný roztok. Intenzívnemu klinickému skúšaniu sa však podrobujú aj látky redukujúce frekvenciu TRDPZ, kálium kompetetívne blokátory HCl, serotonínergné agensy s prokinetickým účinkom, agonisty H3 receptorov, liečivá s protektívnym účinkom na sliznicu pažeráka a antigastrínové látky. Niektorá z týchto látok sa zrejme stane liekom budúcnosti. Najmä TRDPZ sú cieľom pokusov o nový terapeutický prístup. Aferentné /distenzia fundu/ a eferentné /relaxácia DPZ/ rameno tohto vágom sprostredkovaného reflexu možno ovplyvniť agonistami kyseliny aminomaslovej, z ktorých napr. baclofen skutočne redukuje frekvenciu TRDPZ, podobný účinok majú aj loxiglumid, atropín a morfín. Antagonista 5HT4-receptorov tegaserod, ktorý sa používa v liečbe pacientov s colon iritabile s predominantnou zápchou, sa testuje aj u pacientov s GERD pre svoj akceleračný účinok i na antroduodenálnu motilitu. PPIs sú inhibítormi H+K+-ATP-ázy účinkujú prostredníctvom kovalentnej väzby na protónovú pumpu. Pripravovaná nová trieda liečív využíva blokádu HCl cestou reverzibilnej K+ kompetetívnej inhibície /SCH28080, soraprazan, revaprazan, AZDO865 a CS-526/. Doterajšie výsledky skúšania naznačujú, že kompletná inhibícia sekrécie môže nastúpiť už po 30 minútach a účinok bude dlhší než u doteraz používaných PPIs. Očakáva sa aj účinnejšia nočná blokáda výdaja HCl. Tieto lieky budú mať anglickú skratku P-CABs /potasium competetive acid blockers/. Protekcia sliznice kardie a distálneho pažeráka sukralfátom je známa najmä z podávania tohto preparátu gravidným ženám, pre ktoré sa neodporúčajú PPIs. Ochranný pažerákový sekrét obsahuje okrem mucínu, epidermálneho rastového faktoru a transformujúceho rastového faktoru alfa aj prostaglandín E2. Prvé skúsenosti s timoprostilom ukazujú, že hlavne prostaglandínové analógy zrejme dokážu účinne znižovať frekvenciu refluxných epizód a znižovať aj ich trvanie. Podobné klinické skúšanie rioprostilu tieto očakávania nesplnilo. Nádejní agonisty H3 receptorov napr. R-alfa-metylhistamín sú zatiaľ v štádiu animálnych štúdií. Cholecystokinínové CCK2 receptory rozoznávajú nielen cholecystokinín ale i gastrín, a sú teda primárnymi mediátormi gastrickej aktivity zodpovedajúcimi za výdaj tohto hormónu. Priami antagonisty CCK2 /YM-022, RP-73870, S-0509/ redukujú síce veľmi efektívne kyslú sekréciu, ich klinické skúšanie sa však prerušilo. Pokračuje skúmanie ďalšieho antagonistu CCK2 zatiaľ označeného ako Z-360 ako aj itriglumidu, ktorý by mal nahradiť v minulosti neúspešný proglumid. Benzodiazepínový antagonista gastrínu YF-476 nedokázal túto sekréciu účinne potlačiť a navyše, vyvinula sa tolerancia. Výskum začal vyvíjať antigastrínovú vakcínu, ktorá by neutralizovala gastrínový hormón 17 kontrolujúci funkciu DPZ.
Chirurgická liečba
Od r. 1975 sa traduje, že antirefluxné operácie sú efektívnejšie ako úprava životosprávy, od r, 1992 sú úspešnejšie ako liečba AH2R a od r. 2001 sa udáva, že môžu byť rovnako prínosné ako liečba PPIs. Netreba však zabudnúť na komplikácie chirurgickej liečby /10-20 % s mortalitou do 1 %/ ako aj na nutnosť i pooperačného užívania PPIs /asi 10 % pacientov/. Kandidátmi antirefluxného chirurgického zákroku by mali byť najmä pacienti netolerujúci PPIs pre nedostatočný efekt, nutnosť dlhodobého každodenného užívania či vysokú cenu, ďalej pacienti s komplikáciami a s korigovateľnými anatomickými odchýlkami /sklzná hiátová hernia bez refluxu nie je indikáciou/. Avšak najvhodnejšími sa ukazujú mladí muži s typickými príznakmi, abnormálnou pH-metriou a s dobrou odpoveďou na liečbu PPIs. Cieľom chirurgickej liečby je vytvorenie elastického uzáveru distálneho pažeráka, ktorý bráni refluxu žalúdkového obsahu. V súčasnosti používané klasické i laparoskopické /sú metódou prvej voľby/ prístupy – opúšťaná Nissenova cirkulárna plastika alebo jej v súčasnosti najčastejšie používaná Rossettiho modifikácia, či parciálna plastika podľa Toupeta s menším rizikom pooperačnej dysfágie – dokážu spoľahlivo vrátiť distálny pažerák intraabdominálne a konštruovať plastiku do oblasti pozitívneho vnútrobrušného tlaku.
Endoskopická liečba
Využíva tri základné metódy opierajúce sa o aplikáciu ligatúr alebo vysokofrekvenčnej energie alebo cudzích materiálov do oblasti GEJ. Endoskopické plikačné techniky umožňujú zakladanie submukóznych alebo transmurálnych sutúr, čo vedie k obnoveniu antirefluxnej bariéry. Prístroje produkujú firmy Wilson Cook a Bard, ktorá vyvinula metódu Endocinch, vyžadujúcu overtubus a dva endoskopy, z ktorých jeden nesie šiciu kapsulu a druhý umožňuje zakladanie sutúr. Výkon trvá asi hodinu, pričom tretina pacientov vyžaduje celkovú anestézu. Počas jednej procedúry sa vytvoria 2-3 pliky. Krátkodobý efekt je výborný, po 6 mesiacoch až 2 rokoch tlak DPZ znova poklesne. Erozívna ezofagitída sa vyhojí iba u ¼ pacientov a až 40 % pacientov musí užívať PPIs. Z komplikácií sa uvádzajú ezofagitída /31 %/, zvracanie a bolesti brucha / po14 %/, bolesti na hrudníku /16 %/, krvácanie a Mallory-Weissov syndróm /po 3 %/. Pacienti s hiátovou herniou vyžadujú viac opakovaných procedúr. Sľubnejšou sa ukazuje metóda zakladania transmurálnych sutúr /Full Thickness Plicator firmy NDO Surgical Inc., USA/, ktorá umožňuje plikáciu celej hrúbky pažeráka jednou ligáciou založenou v retroflexii. Očakáva sa, že tento prístup prinesie lepšie dlhodobejšie výsledky. Použitie vysokofrekvenčného elektrického prúdu , ktorý sa v mieste aplikácie mení na termickú energiu, je podstatou tzv. Stretta metódy /Curon Medical, Sunnyvaley, USA/. Koagulačné poranenie pažeráka vedie k fibrotizácii tkaniva a k retrakcii kolagénu, ako aj k ablácii nervových dráh zodpovedajúcich za vznik TRDPZ. Počas výkonu sa najprv endoskopicky zmeria vzdialenosť GEJ od Z-línie a potom sú 20-30F katéter s balónikom a košíčkom s vysúvacími ihlovými elektródami pomocou vodiča poziciované v GEJ. Po inflácii balónika sa 4 elektródy o dĺžke 5,5 mm zasunú do svalovej vrstvy pažeráka a aplikujú sa dvojimpulzové série vysokofrekvenčnej energie počas dvoch minút, spolu sa podá 56 impulzov. Počas zákroku sa počítačom monitoruje impedancia a teplota tkaniva, ktorú možno regulovať prúdom vody. Odporúča sa vytvorenie ôsmich cirkumferentných lézií, čo trvá 40-60 minút. Frekvencia komplikácií dosahuje 8 % /boli zaznamenané dva exity po perforácii pažeráka/ a po 6 mesiacoch erozívna ezofagitída ustúpi asi u polovice pacientov. Po roku sledovania užívala PPIs tretina pacientov. Z injekčných techník zaujala aplikácia polyméru etylén-vinylalkoholu /Enteryx, Boston Scientific, USA, Enteric Medical Technologies, USA/ do svaloviny distálneho pažeráka. V kontakte s krvou a s lymfou tento roztok difunduje, čo vedie k precipitácii dvojitého polyméru. Pri injektáži bez celkovej anestézy sa používa klasická 4 mm sklerotizačná ihla, cez ktorú sa podáva 6-8 ml polyméru po celom obvode pažeráka, najlepšie za fluoroskopickej kontroly. Cudzorodý materiál stvrdne a vyvolá zápalovú reakciu, ktorá neskôr ustúpi a dôjde k vytvoreniu fibróznej kapsy prispievajúcej k obnoveniu antirefluxnej bariéry. Až 92 % pacientov udáva retrosternálne bolesti, u 18 % sa zhoršila ezofagitída. Predpokladom úspešného efektu je perzistencia rádiopakného materiálu v oblasti DPZ i po roku. Po roku sledovania užívalo PPIs 20 % pacientov, signifikantne sa zlepšili pH-metrické parametre a obnovila sa zóna vysokého tlaku v DPZ pri súčasnom znížení frekvencie TRDPZ. Ďalšie injekčné substancie – plexiglasové guľôčky polymetylmetakrylátu marketované ako PMMA /Rolf´s Medical International, Holandsko/ a hydrogélový Gatekeeper Reflux Repair System /Endonetics, San Diego, USA/ - majú za sebou zatiaľ iba malé počty ošetrených pacientov. Gatekeeper systém spočíva v aplikácii 6 expandabilných protéz o rozmeroch 15x6 mm do submukózy pažeráka v oblasti GEJ. Endoskopickými metódami bolo ošetrených vyše 7 000 pacientov, ale randomizovaná dvojitá slepá skúška bola vykonaná iba s metódou Stretta s vyššie uvedenými, málo uspokojivými výsledkami.
Vzťah GERD a infekcie Helicobacter pylori /H.pylori/
Novšie štúdie z posledných 4 rokov nezaznamenali signifikantné rozdiely v incidencii refluxnej ezofagitídy v skupinách eradikovaných a neeradikovaných pacientov. Eradikácia infekcie H.pylori teda sama o sebe nepodmieňuje vznik GERD, ale môže demaskovať preexistujúci reflux. Eradikačná terapia sa nasadzuje vtedy, keď pacient bude potrebovať vzhľadom na závažnosť GERD dlhodobú liečbu PPIs ako aj pri súčasnej vredovej chorobe. Negatívna asociácia medzi prevalenciou tejto infekcie /zvlášť s cagA pozitívnymi reťazcami/ a Barrettovým pažerákom nebola doteraz kauzálne potvrdená. De novo vzniknuté symptómy GERD po eradikácii vznikajú u 4,6-34,6 % pacientov a pripisujú sa strate neutralizačného efektu amónie, normalizácii supresie HCl cytokiními a úprave korporálnej atrofie sliznice žalúdka. Zhoršenie po eradikačnej liečbe bolo zaznamenané u pacientov s preexistujúcou refluxnou ezofagitídou, zvlášť u pacientov s C a D stupňom podľa Los Angeleskej klasifikácie. U týchto pacientov sa po eradikácii odporúča dlhodobé podávanie PPIs alebo antirefluxná operácia. Eradikácia infekcie H.pylori znižuje riziko vzniku karcinómu žalúdka ako aj smrteľnej komplikácie vredovej choroby 9,2-násobne, čo je viac ako riziko vzniku ACaP pri GERD.